En pocas palabras
Una pequeña zona del cerebro de los ratones parece enviar mensajes por rutas distintas, en lugar de mandar una sola señal a todas partes. Algunas de esas rutas se relacionan con aprender de los errores y cambiar de decisión; otras podrían ayudar al animal a responder a lo que ocurre a su alrededor. Conocerlas mejor quizá permita desarrollar tratamientos más precisos en el futuro.
De una señal general a rutas con destinos propios
En las profundidades del cerebro, cerca del tronco encefálico, se encuentra una pequeña estructura llamada locus coeruleus. Aunque es diminuta, sus neuronas producen noradrenalina, un mensajero químico que participa en la regulación de la atención, el estado de ánimo y la respuesta ante distintas situaciones. Durante mucho tiempo se pensó que esta estructura difundía una señal general a muchas zonas del cerebro, como un altavoz que transmite el mismo mensaje en todas direcciones. Sin embargo, un nuevo estudio publicado en la revista Nature presenta otra imagen: una red con distintas ramificaciones y destinos, cuyas células no responden todas a las mismas experiencias.
Un equipo del Allen Institute dirigió un estudio que combinó imágenes del cerebro, registros de la actividad neuronal, análisis genéticos y pruebas de comportamiento con ratones. Los investigadores no se limitaron a preguntar dónde están las neuronas del locus coeruleus. También estudiaron a qué regiones llegan sus prolongaciones, en qué circunstancias se activan y si los distintos grupos de células tienen características propias.
Los resultados indican que las neuronas de esta estructura no forman un conjunto uniforme que envía una señal idéntica a todo el cerebro. Algunas se conectan con regiones específicas, mientras que otros grupos proyectan sus prolongaciones hacia distintos destinos del sistema nervioso. Así, el lugar al que llega la noradrenalina depende de la ruta neuronal que la transporta, y no de una señal que se difunde indiscriminadamente por todas partes.
Los investigadores observaron una diferencia clara entre las dos zonas del locus coeruleus a lo largo de su eje vertical. Las neuronas de la parte dorsal, es decir, la superior, se conectan principalmente con la corteza cerebral y algunas regiones del cerebro anterior. En cambio, las de la parte ventral, la inferior, suelen enviar sus prolongaciones hacia el tronco encefálico y la médula espinal. Esta organización permite que grupos distintos influyan en regiones y funciones separadas, aunque todos pertenezcan a la misma estructura cerebral.
Este mapa no significa necesariamente que cada neurona se conecte con una sola región ni que las rutas tengan límites absolutos. Sí muestra que la organización del sistema es más compleja de lo que sugiere la idea de una difusión generalizada. Una misma sustancia química puede cumplir funciones diferentes según la ruta que la transporta, los circuitos a los que llega y el momento en que se activan las neuronas.
Neuronas cuya respuesta cambia con el aprendizaje
El equipo estudió la actividad neuronal mientras los ratones realizaban tareas que les exigían tomar decisiones y modificar su conducta. Cuando los animales obtenían un resultado desfavorable y después cambiaban sus elecciones, aumentaba la actividad de un grupo de neuronas de la parte dorsal del locus coeruleus, conectadas con la corteza. Esto apunta a que el grupo participa en el aprendizaje a partir de los resultados y en la actualización de las decisiones, y no solo en la emisión de una señal general de alerta.
Esta observación es importante porque aprender requiere que el cerebro compare lo que el animal esperaba con lo que realmente ocurrió y utilice la diferencia para orientar su conducta posterior. El aumento de actividad de las neuronas dorsales cuando los ratones cambiaban de elección ofrece indicios de que la ruta hacia la corteza interviene en ese proceso. Sin embargo, por sí solo, el hallazgo no demuestra que estas neuronas se encarguen de todos los pasos del aprendizaje ni explica cómo se codifica la información en los circuitos que reciben la noradrenalina.
El momento en que se activaba otro grupo de neuronas era distinto. La actividad de las células ventrales aumentaba justo antes de que los ratones ignoraran señales que sugerían que podían obtener una recompensa. Este patrón plantea la posibilidad de que esas neuronas ayuden a regular la disposición del animal a responder a oportunidades o señales del entorno, en vez de cumplir la misma función que las células conectadas con la corteza.
La diferencia no se limita al rumbo de las conexiones neuronales. La conducta observada junto con la actividad sugiere una división funcional: la ruta superior se relacionó con cambiar de decisión después de un mal resultado, mientras que la actividad de la ruta inferior variaba antes de que el animal dejara de responder a una señal de posible recompensa. Aun así, estos indicios proceden de tareas concretas realizadas por ratones. No constituyen una descripción definitiva de todas las funciones de estas neuronas en la vida cotidiana ni en las personas.
Las diferencias también se reflejan en los genes
Las diferencias entre ambos grupos no se limitaban a la ubicación de las neuronas, el destino de sus prolongaciones o su actividad durante las tareas. Los investigadores también encontraron patrones distintos en la forma en que se expresan los genes en las células dorsales y ventrales. La expresión de los genes es el proceso por el que una célula utiliza las instrucciones de sus genes para producir moléculas que influyen en su estructura y funcionamiento.
Este resultado añade otra capa al mapa: las neuronas que se proyectan hacia regiones diferentes también parecen distinguirse por sus genes. Esto concuerda con la posibilidad de que se hayan especializado en funciones distintas y de que sus características moleculares ayuden a explicar por qué sus respuestas varían. Sin embargo, encontrar perfiles genéticos diferentes no significa que se haya identificado un tratamiento listo para usar ni un único gen que controle cada función. El hallazgo ofrece una base para estudiar con más precisión la identidad de estas neuronas.
En este trabajo, el equipo combinó distintos niveles de análisis: desde las conexiones neuronales hasta la actividad en un cerebro vivo, el comportamiento y las características genéticas. La fortaleza de este enfoque es que cada tipo de dato responde a una pregunta distinta: ¿adónde llegan las neuronas?, ¿cuándo se activan?, ¿qué características las distinguen? y ¿cómo se relaciona su actividad con la conducta del animal? Al reunir las respuestas, se obtiene una imagen más detallada de la organización del locus coeruleus que la que ofrece un mapa anatómico por sí solo.
Una prolongación neuronal excepcionalmente larga
Al trazar las rutas, los investigadores también hicieron un descubrimiento llamativo sobre el tamaño de algunas neuronas. Utilizaron imágenes de todo el cerebro para examinar cerca de 35 000 neuronas y analizaron los perfiles genéticos de casi 400 000 células. Además, reconstruyeron la estructura completa de varias neuronas complejas, incluidas sus largas prolongaciones.
Las prolongaciones que llevan señales desde una neurona hacia otras células se llaman axones. Según las mediciones del estudio, los axones de las neuronas del locus coeruleus tienen una longitud promedio de unos 35 centímetros. Uno de los axones reconstruidos por el equipo medía 70,32 centímetros en total: forma parte de la neurona individual más larga cuya longitud se ha medido en un ratón.
Una longitud así puede sorprender si se tiene en cuenta el tamaño del cerebro de un ratón, pero no significa que la neurona distribuya su mensajero químico por todas las regiones cerebrales. El axón que recorría esa gran distancia llevaba noradrenalina a una amplia zona de la corteza cerebral, aunque su alcance era selectivo: no llegaba al cerebelo, el tronco encefálico ni la médula espinal. Esto pone de relieve una diferencia importante entre la longitud de una ruta y la amplitud de su destino. Una neurona puede recorrer una gran distancia y abarcar una zona extensa sin dirigirse a todo el sistema nervioso.
Esta observación respalda la idea central del estudio. Que un axón recorra una distancia considerable no significa que distribuya su señal al azar. La neurona sigue teniendo límites en cuanto a las regiones a las que llega, y la red del locus coeruleus parece estar formada por células con mapas de conexión diversos, no por neuronas idénticas que realizan una única tarea.
Por qué importa este nuevo mapa para la medicina
La noradrenalina participa en la regulación de la atención y el estado de ánimo, por lo que es el objetivo de medicamentos utilizados para tratar la depresión, la ansiedad y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad. Además, las neuronas del locus coeruleus se encuentran entre las células cerebrales que empiezan a deteriorarse en etapas tempranas de la enfermedad de Alzheimer. Estos antecedentes hacen que comprender la organización de sus rutas sea importante para la investigación médica, pero no significan que el estudio haya probado un tratamiento ni demostrado una nueva forma de curar ninguna de estas afecciones.
Los medicamentos que modifican el sistema de la noradrenalina pueden influir en varios circuitos cerebrales al mismo tiempo. Por eso, un efecto beneficioso en una ruta podría ir acompañado de efectos no deseados en otras. Si los científicos logran identificar las neuronas y conexiones asociadas con un síntoma específico, quizá en el futuro puedan buscar maneras más precisas de actuar sobre ellas, en lugar de cambiar de forma amplia la actividad de todo el sistema.
Pero pasar de un mapa obtenido en ratones a un tratamiento para personas requiere muchas etapas de comprobación. El estudio se realizó con ratones, y sus resultados de comportamiento no bastan para confirmar que las mismas rutas cumplan las mismas funciones, ni con la misma intensidad, en los seres humanos. Del mismo modo, que la actividad de un grupo de neuronas se relacione con una conducta no demuestra automáticamente que activarlo o inhibirlo vaya a mejorar una enfermedad. El aporte inmediato del trabajo es plantear preguntas más precisas que podrán ponerse a prueba en estudios posteriores.
La investigación recibió apoyo de la iniciativa BRAIN, de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, dedicada a desarrollar tecnologías innovadoras para la investigación del cerebro. Este apoyo pone de relieve el uso de diversas herramientas para estudiar el cerebro, desde el análisis de un gran número de células hasta la reconstrucción de complejas prolongaciones neuronales.
Una posible conexión entre distintos sistemas de aprendizaje
Los investigadores también señalaron semejanzas interesantes entre los sistemas de la noradrenalina y la dopamina. La dopamina envía señales a los ganglios basales, una región que participa en la formación de hábitos. Los científicos consideran que ambos sistemas podrían colaborar durante el aprendizaje y quizá ayudar al cerebro a aprender varios tipos de conceptos al mismo tiempo.
Esta comparación no convierte el estudio en una investigación sobre la dopamina: el tema central sigue siendo la organización de las neuronas del locus coeruleus y sus rutas. Sin embargo, los resultados se relacionan con una pregunta más amplia: ¿cómo coordinan su actividad los distintos sistemas químicos para que el cerebro aprenda de las experiencias y elija cómo responder? Los detalles de esa colaboración todavía requieren más estudios; identificar las rutas de la noradrenalina no basta para dar el asunto por resuelto.
Conclusión
El estudio del Allen Institute publicado en Nature ofrece una imagen más precisa del locus coeruleus: una estructura pequeña que contiene grupos de neuronas con diferencias en sus destinos, conexiones, actividad y patrones genéticos. En los ratones, las células de la parte dorsal que se proyectan hacia la corteza se asociaron con el aprendizaje y los cambios en las decisiones, mientras que las células ventrales, dirigidas sobre todo al tronco encefálico y la médula espinal, mostraron otro patrón. Los análisis también revelaron axones muy largos, con una longitud promedio de unos 35 centímetros y uno que alcanzaba los 70,32 centímetros. Estos resultados no ofrecen un tratamiento inmediato, pero ayudan a entender mejor cómo se distribuye la noradrenalina y permiten investigar si actuar sobre rutas específicas podría contribuir, en el futuro, a comprender y tratar los trastornos cerebrales con mayor precisión.