En pocas palabras
No todas las células de un tumor se comportan igual. Algunas pueden cambiar su manera de funcionar según el lugar donde están, y esa flexibilidad podría ayudar al cáncer a extenderse o a resistir un tratamiento. Un equipo científico estudia cómo ocurre, dónde sucede y qué señales intervienen, con la esperanza de encontrar formas de limitarla.
Un tumor no es una masa uniforme
A simple vista, un tumor puede parecer una sola masa, pero las células que lo forman no necesariamente cumplen las mismas funciones ni responden igual a lo que las rodea. Algunas crecen o reaccionan a las señales del entorno de manera distinta a sus vecinas. Por eso, describir un tumor con un único valor promedio puede ocultar grupos pequeños de células cuyo comportamiento es importante, por ejemplo, porque podrían contribuir a iniciar la propagación o estar relacionadas con la resistencia al tratamiento.
La llamada plasticidad fenotípica es la capacidad de una célula cancerosa para pasar de un estado a otro en respuesta a los cambios de su entorno. No es lo mismo que una alteración del ADN: lo central es que la célula puede modificar su programa de funcionamiento y su conducta, aunque el cambio no se explique necesariamente por una nueva mutación genética. Esto añade complejidad al estudio del cáncer. No basta con preguntar qué tipo de célula es; también hay que averiguar en qué estado se encuentra, qué la rodea y qué señales pueden haberla llevado a ese estado.
En el cáncer colorrectal, esta flexibilidad importa porque se relaciona con la progresión de la enfermedad, la formación de metástasis y la posibilidad de que el tratamiento no funcione. Eso no significa que todas las células flexibles vayan a propagarse o a resistir la terapia. Estudiarlas, sin embargo, podría aclarar algunos de los mecanismos que permiten al tumor seguir creciendo y adaptarse. Los investigadores buscan entender qué regula el paso de un estado celular a otro y en qué partes del tejido ocurren esas transiciones.
Tres estados celulares bajo la lupa
El trabajo descrito se centra en estados cancerosos regenerativos e inflamatorios, además de otro que combina características de regeneración y de células madre. El término «regenerativo» alude a un programa celular relacionado con la capacidad de crecer y reconstruir tejidos; el estado «inflamatorio», en cambio, se vincula con señales de inflamación. El estado híbrido reúne rasgos del programa regenerativo y características propias de las células madre, por lo que no conviene reducirlo a una categoría sencilla y única.
Estas categorías también interesan porque, según la descripción del estudio, los estados regenerativos e inflamatorios observados en tumores de pacientes se parecen a los observados en células precursoras de metástasis identificadas previamente en modelos de ratón. Esa semejanza permite establecer una comparación útil para la investigación, pero no demuestra que las células humanas y las de ratón sean idénticas en todos sus aspectos. También ofrece una manera de comprobar si los rasgos vistos en los modelos aparecen en estados celulares presentes en muestras de pacientes.
Otro resultado llamativo es que las metástasis en el hígado podrían volver a desarrollar parte de la diversidad que ya existía en el tumor primario. En otras palabras, cuando las células llegan al hígado, el tumor que forman no tiene por qué ser una copia simple y uniforme del grupo que salió del colon. En el nuevo sitio podrían reaparecer distintos estados celulares. Por eso, estudiar la metástasis en sí misma es importante y no basta con analizar únicamente el tumor original.
Esta observación plantea preguntas clave sobre el origen de esa diversidad. ¿Llegan al hígado células que ya se encontraban en distintos estados dentro del tumor primario? ¿Cambian después de instalarse allí? ¿Qué papel cumple el nuevo entorno en esa transformación? La descripción disponible no aporta datos cuantitativos ni detalles sobre el número de muestras, pero deja claro que comparar el tumor primario con las metástasis hepáticas es fundamental para comprender el fenómeno.
Reguladores clave: AP-1 y NF-κB
La regulación de los estados celulares descritos se relaciona con los factores de transcripción AP-1 y NF-κB. Estos factores son proteínas que ayudan a activar o reducir la actividad de conjuntos de genes y, con ello, contribuyen a orientar el funcionamiento de una célula. Su influencia podría ayudar a explicar la aparición de características regenerativas o inflamatorias, aunque eso no quiere decir que un solo factor explique por completo el comportamiento del tumor.
Identificar estos reguladores es importante porque podrían conectar las señales que reciben las células con los cambios en la actividad de sus genes. Si el entorno envía señales que favorecen un estado determinado, entender qué intermediarios moleculares las traducen podría ayudar a localizar puntos de intervención. Aun así, esta posibilidad forma parte de una línea de investigación que debe ponerse a prueba: identificar un regulador no demuestra que bloquearlo vaya a ser un tratamiento seguro o eficaz para los pacientes.
En este proceso también intervienen señales procedentes de fibroblastos, macrófagos y células T. Un tumor no está compuesto solo por células cancerosas: a su alrededor hay otros tipos celulares que pueden contribuir a dar forma al entorno local. El análisis estudia cómo se relacionan esas células con los distintos estados de las células cancerosas y si las señales que intercambian ayudan a mantener un estado particular o favorecen el paso a otro.
El lugar que ocupa la célula también importa
No basta con detectar un estado celular en una muestra: su ubicación puede cambiar la interpretación de ese hallazgo. El trabajo señala que los estados estudiados se concentran en el borde invasivo del tumor, la zona donde el tejido canceroso limita con el entorno hacia el que avanza. También describe esas células como parte de un ambiente inmunosupresor. Así, la pregunta de investigación combina la identidad de la célula con su ubicación y las condiciones que la rodean.
El borde invasivo puede ser un lugar especialmente útil para estudiar la interacción entre las células cancerosas y los tejidos vecinos, porque es la frontera por la que avanza el tumor. Sin embargo, encontrarlas allí no demuestra por sí solo que esas células hayan creado el ambiente inmunosupresor ni que sean las únicas responsables de invadir el tejido. Para interpretar los resultados, es necesario considerar en conjunto la ubicación, el tipo celular y las señales que circulan entre las células, en lugar de extraer una conclusión causal a partir de una imagen aislada.
El ambiente inmunosupresor añade otra dimensión al problema. La investigación no se limita a preguntar cómo se desplazan o se multiplican las células cancerosas, sino que también examina el equilibrio entre el tumor y las células inmunitarias que lo rodean. Si se comprenden mejor las conexiones entre los estados de las células cancerosas, los macrófagos, las células T y los fibroblastos, podrían aclararse algunos rasgos del entorno que acompaña a la propagación. Pero descubrir esas relaciones no significa que modificarlas vaya a detener automáticamente las metástasis: pasar de la descripción a un tratamiento requiere más pruebas y evidencia.
Tecnologías para descubrir lo que oculta una muestra
El enfoque combina análisis multiómico de células individuales con imágenes espaciales de la expresión génica. La primera herramienta permite estudiar las características de cada célula por separado, en vez de tratar toda la muestra como si tuviera un único perfil promedio. La segunda ayuda a relacionar los patrones de actividad genética con la ubicación de las células dentro del tejido. Al combinar ambas, los investigadores pueden preguntarse a la vez qué estado adopta una célula y dónde se encuentra.
La utilidad de esta combinación está en que las señales celulares no actúan de manera aislada. Saber que un grupo de células presenta cierto patrón no revela por sí solo si está cerca de fibroblastos, macrófagos o células T, ni permite saber si se encuentra en el borde invasivo o en otra región. Incorporar la ubicación ayuda a situar el estado molecular en el contexto del tejido y podría poner al descubierto relaciones que no se ven cuando las células se estudian separadas de su entorno.
Las muestras analizadas corresponden a tumores primarios y metástasis hepáticas de pacientes con cáncer colorrectal. Comparar ambos sitios permite examinar si los estados celulares cambian durante la propagación y cómo vuelve a organizarse la diversidad en el hígado. La información disponible no indica cuántos pacientes o muestras se incluyeron; por eso, no es posible calcular el tamaño del grupo de estudio ni saber hasta qué punto representa a todas las personas con la enfermedad. Además, las técnicas avanzadas de análisis no eliminan la necesidad de comprobar los resultados en otros estudios.
Del mapa del tumor a posibles objetivos terapéuticos
A largo plazo, esta línea de trabajo busca encontrar maneras de limitar la flexibilidad de las células cancerosas o impedir que pasen a estados asociados con la propagación. Si se identifican las señales que favorecen los estados regenerativos o inflamatorios y se descubre qué células del entorno contribuyen a ellos, podrían surgir objetivos para nuevas investigaciones. Esto también permitiría explorar tratamientos que no se centren únicamente en eliminar células, sino en interrumpir los programas que hacen que algunas puedan adaptarse mejor.
Pero es importante hablar de objetivos posibles, no de soluciones ya demostradas. Identificar un estado celular o un factor regulador no prueba que actuar sobre él vaya a prevenir las metástasis ni determina cuál sería el mejor tratamiento. Además, las células cancerosas pueden adoptar más de un estado y responder de manera distinta en el tumor primario y en una metástasis. Por ahora, los mapas moleculares y espaciales son una herramienta para comprender el sistema, no el anuncio de una terapia lista para usarse.
Mirjana Efremova dirige esta línea de investigación en Barts Cancer Institute, perteneciente a Queen Mary University of London. En mayo de 2020 puso en marcha su laboratorio dentro del Centro de Evolución del Cáncer. Su trabajo se enfoca en los mecanismos no genéticos que contribuyen al inicio y la propagación del cáncer, así como a la resistencia al tratamiento. Efremova obtuvo un doctorado en biología computacional en la Medical University of Innsbruck, en Austria, y realizó una estancia posdoctoral en el laboratorio de Teichmann, en el Wellcome Sanger Institute. Esa trayectoria constituye una base adecuada para una investigación que combina el análisis de datos celulares con el estudio de la evolución de los tumores.
Efremova presentará estos temas en un seminario científico en directo el jueves 19 de noviembre de 2026, a las 08:00, hora del Pacífico; a las 11:00, hora del este de Estados Unidos; y a las 16:00 GMT. Después de la presentación habrá una sesión de preguntas y respuestas. La charla abordará qué revelan las muestras de tumores primarios y metástasis hepáticas sobre los estados de las células cancerosas, los factores que los regulan y su ubicación dentro del tejido.
Conclusión
El estudio de la plasticidad fenotípica pone de relieve una faceta de la complejidad del cáncer colorrectal: las células cancerosas pueden adoptar distintos estados, y algunos se relacionan con la regeneración, la inflamación y la propagación. Esos estados también se observan en el borde invasivo, dentro de un entorno inmunosupresor. Combinar el análisis de células individuales con imágenes espaciales permite estudiar las células, sus señales y su ubicación tanto en tumores primarios como en metástasis hepáticas. La investigación presta especial atención a AP-1 y NF-κB, así como a las interacciones con fibroblastos, macrófagos y células T. Estos hallazgos todavía no ofrecen un tratamiento listo para los pacientes, pero ayudan a identificar mecanismos que podrán ponerse a prueba para buscar formas de limitar la adaptación y la propagación del tumor.