En pocas palabras
Un equipo de investigación probó una forma de llevar un tratamiento hasta un tumor cerebral que suele ser difícil de alcanzar. Combinaron diminutas partículas con ondas de sonido para abrir, por poco tiempo y en una zona concreta, una vía hacia el cerebro. En animales, el método frenó el crecimiento del tumor y prolongó la vida, pero todavía no se ha probado como tratamiento en personas.
Un tumor difícil de extirpar y controlar
El glioblastoma es el tumor cerebral maligno más común en adultos y uno de los cánceres más agresivos. Se calcula que causa la muerte de más de 13 000 personas cada año en Estados Unidos. Su complejidad no se debe únicamente a que forme una masa visible que pueda extirparse: las células cancerosas también pueden infiltrarse en el tejido cerebral sano que rodea el tumor.
Cuando las células tumorales se mezclan con el tejido del cerebro, resulta difícil para los cirujanos distinguir con claridad qué deben retirar y qué necesitan preservar. Por eso, quizá no sea posible extirpar todas las células cancerosas sin dañar partes sanas del cerebro. Las células que permanecen pueden hacer que la enfermedad siga avanzando, lo que dificulta controlarla incluso después de la cirugía.
El tratamiento habitual comienza con una operación para quitar la mayor cantidad posible del tumor. Después, los médicos recurren a la radioterapia y la quimioterapia para reducir las células restantes e intentar prolongar la vida del paciente. Sin embargo, estos pasos no eliminan la complejidad de la enfermedad ni garantizan que desaparezcan las células que se han extendido entre los tejidos. Por eso interesa desarrollar métodos que puedan llegar a células difíciles de alcanzar o actuar sobre varios factores que contribuyen a que el tumor persista.
Hay otro obstáculo, independiente de la capacidad del cáncer para extenderse por el cerebro: la barrera hematoencefálica. Este sistema natural separa la sangre del tejido cerebral y ayuda a protegerlo de sustancias dañinas, como toxinas y agentes infecciosos. Pero esa misma protección se convierte en un problema para el tratamiento, porque muchos medicamentos no logran atravesarla en cantidad suficiente para llegar al tumor.
Pequeñas moléculas que actúan sobre varios genes
El equipo de la University of Virginia propone un enfoque distinto al de los medicamentos que actúan sobre un solo mecanismo de las células cancerosas. La idea se centra en unas moléculas llamadas microARN, fragmentos pequeños de material genético capaces de influir en la actividad de los genes. En los experimentos dirigidos por Roger Abounader, los investigadores identificaron microARN que pueden interferir en la actividad de varios genes relacionados con el desarrollo y el crecimiento del glioblastoma.
Actuar sobre más de un gen puede ser importante porque el crecimiento del cáncer no siempre depende de un único factor. Distintas vías moleculares pueden contribuir a que las células se multipliquen y sobrevivan. En principio, el uso de microARN podría ayudar a actuar al mismo tiempo sobre varios factores vinculados al tumor, en lugar de tratar de bloquear cada uno con un medicamento diferente. Los investigadores señalan que actualmente no existen fármacos dirigidos a algunas de las moléculas que contribuyen al crecimiento del cáncer, por lo que consideran que vale la pena estudiar esta estrategia.
Sin embargo, actuar sobre varios objetivos no significa que el tratamiento esté listo ni que vaya a funcionar en pacientes. Para obtener el efecto deseado, las moléculas deben llegar al tejido adecuado y actuar sobre las células cancerosas dentro de un organismo vivo. Además, la propuesta no consiste en administrar microARN por sí solos: también depende de cómo transportarlos y hacerlos cruzar la barrera que normalmente impide que muchas sustancias lleguen al cerebro.
Una apertura temporal en la barrera hematoencefálica
Para superar el problema del acceso, el equipo combinó nanopartículas que transportan microARN, haces de ultrasonido focalizado y pequeñas microburbujas. Las imágenes por resonancia magnética permiten guiar las ondas hacia la zona que se quiere tratar y concentrar allí el procedimiento, en vez de dirigirlo de manera indiscriminada al cerebro.
Las microburbujas ayudan a abrir la barrera hematoencefálica durante un breve periodo cuando se aplica el ultrasonido. Ese cambio temporal da a las nanopartículas la oportunidad de cruzar al cerebro y llevar consigo el microARN. Una vez que la carga llega a la zona de interés, las moléculas pueden influir en la actividad de los genes relacionados con el crecimiento del tumor.
La propuesta coordina, por tanto, tres elementos: dirigir las ondas a la zona adecuada, usar las microburbujas para permitir que las nanopartículas pasen de forma limitada y temporal, y transportar la carga genética mediante nanopartículas. Cada elemento cumple una función distinta: las ondas no llevan el tratamiento, las microburbujas no son las moléculas que actúan sobre los genes y las nanopartículas sirven como vehículo. La innovación del experimento está en combinar estos pasos para llevar las moléculas hasta el cerebro.
Abrir la barrera de forma temporal sigue siendo un aspecto delicado de la estrategia, ya que esta cumple una función esencial de protección. Por eso, no basta con demostrar que la carga puede llegar al cerebro: se necesitan más investigaciones para determinar cómo guiar el procedimiento y utilizarlo de manera segura y eficaz. Los resultados publicados no demuestran que la técnica ya sea una opción disponible para tratar a pacientes; describen una estrategia experimental que todavía está en estudio.
¿Qué mostraron los experimentos?
Los investigadores probaron el método en el laboratorio y en modelos animales de glioblastoma. Según los resultados del equipo, el tratamiento con microARN se relacionó con un crecimiento más lento de los tumores y una mayor supervivencia de los animales tratados. Son indicios iniciales alentadores, pero por sí solos no responden preguntas importantes: si el método podría aplicarse a personas o qué resultados ofrecería frente a los tratamientos conocidos.
Hay una gran diferencia entre obtener un resultado en un modelo animal y demostrar que un tratamiento funciona en la práctica clínica. Antes de evaluar el método en ensayos terapéuticos con pacientes, será necesario seguir estudiándolo. Los resultados presentados no indican que haya comenzado un tratamiento en personas ni que el experimento haya demostrado que puede curar el glioblastoma. La descripción más precisa es que los investigadores aportaron pruebas iniciales de que es posible combinar el transporte de moléculas genéticas con una apertura localizada de la barrera, no que hayan desarrollado un tratamiento probado para la enfermedad.
Aun así, el enfoque plantea una pregunta de investigación importante: ¿se pueden usar pequeñas moléculas genéticas para silenciar varios factores que favorecen el cáncer y, después, superar el obstáculo que impide que lleguen al cerebro? El hecho de que el equipo haya logrado frenar el crecimiento del tumor en animales aporta una base experimental para estudiar esa posibilidad, pero no resuelve la cuestión. Se necesitan más investigaciones para saber si el efecto se mantiene y se repite en otros experimentos, y si más adelante será posible evaluar el método en estudios clínicos.
Quiénes realizaron la investigación y cuáles son sus límites
El trabajo estuvo dirigido por Roger Abounader, médico y doctor en ciencias, profesor de la Facultad de Medicina de la University of Virginia en los departamentos de Microbiología, Inmunología y Biología del Cáncer. Su trabajo también está vinculado al centro oncológico integral de la universidad y al Centro de Ciencia y Medicina del ARN. El estudio se publicó en Journal of Clinical Investigation, conocida como JCI, y el artículo está disponible de forma gratuita.
En la investigación también participaron Shekhar Saha, Ying Zhang, Myron K. Gilbert Jr., Colin Dobb, Farina Hanif, Elizabeth Chian-Shu Mulholland, Sylvia Bednarek, Yunan Sun, Pawel Marcinkiewicz, Xintao Wang, Jeong Kwak, Ahsan H. Bulash, Haolin Li, Cady Hudson, Manikarna Dinda, Tapas Saha, Matthew McCord, Fadila Jesus, Nicola Krushanks, Rosemar Rivera-Colon, Lily Del Olio, Rajitha Anbu, Wenji Liu, Sunghee Choi, Benjamin Kivas, Pankaj Kumar, Alexander L. Klibanov, David Schiff, Jong-Soo Suk, Justin Hanes, Jamie Mata y Markus Hafner, además del propio Abounader.
La financiación principal provino del National Cancer Institute, que forma parte de los National Institutes of Health, mediante las subvenciones U01 CA220841 y P30 CA044579. El estudio también recibió apoyo del National Institute of Neurological Disorders and Stroke a través de R01 NS122222 y R21 NS122136. El equipo contó además con una subvención piloto del centro oncológico integral de la University of Virginia, una ayuda de la Schiff Foundation, apoyo de la Ben and Catherine Ivy Foundation y financiación de la Focused Ultrasound Foundation. Los investigadores declararon que no tenían intereses económicos en el trabajo.
El estudio forma parte de un interés más amplio de la University of Virginia por desarrollar el uso del ultrasonido focalizado en la investigación del cáncer. La universidad colaboró con Focused Ultrasound Foundation, con sede en Charlottesville, para crear un centro dedicado a estudiar cómo combinar esta tecnología con la inmunoterapia contra el cáncer. Además, el centro oncológico integral de la universidad es uno de los 57 centros de Estados Unidos que cuentan con esta designación del National Cancer Institute. Sin embargo, este contexto no cambia la naturaleza de los resultados actuales: la investigación sobre el glioblastoma sigue siendo experimental y todavía no ha demostrado beneficios en pacientes.
Conclusión
Este trabajo explora una estrategia que combina la acción sobre varios genes con una forma de llevar el tratamiento al cerebro a través de su barrera protectora. El equipo de la University of Virginia utilizó microARN transportados en nanopartículas y los combinó con ultrasonido focalizado y microburbujas, que permiten abrir la barrera de manera temporal. En los experimentos de laboratorio y con animales, los tumores crecieron más despacio y los animales vivieron más tiempo. Estos resultados son un punto de partida, no una conclusión: el método aún no se ha probado en personas y necesita más investigación antes de evaluarse como tratamiento. El estudio propone una vía prometedora para abordar dos dificultades a la vez: los múltiples factores que impulsan el tumor y el reto de hacer llegar un tratamiento al cerebro.