En pocas palabras
En un estudio con animales, los investigadores probaron dar LSD en cantidades muy pequeñas y repetidas, en lugar de administrarlo de una sola vez. Algunos comportamientos de los ratones cambiaron y una señal relacionada con los efectos alucinógenos disminuyó. Pero esto no demuestra que el LSD trate la depresión ni que el método sea seguro o útil para las personas.
¿Por qué buscar un efecto sin una experiencia tan larga?
Las sesiones de terapia relacionadas con el LSD pueden durar muchas horas y requieren supervisión en una clínica, porque sus efectos psicológicos pueden prolongarse. En un ensayo clínico de un medicamento basado en LSD, los participantes tardaron un promedio de 5.8 horas en cumplir los criterios que la empresa había establecido para dar por terminada la sesión; la mediana fue de 5.1 horas. Esto significa que la mitad terminó antes de ese momento y la otra mitad, después.
El tiempo que exige una sesión no es solo un asunto administrativo. La duración y la necesidad de supervisión directa complican y encarecen la posibilidad de ampliar este tipo de tratamiento. Por eso, los científicos estudian si sería posible conservar algunos de sus posibles efectos beneficiosos y, a la vez, reducir la intensidad o la duración de la experiencia alucinógena. La respuesta no es sencilla: aún se debate si la experiencia psicológica forma parte del mecanismo del tratamiento o si es un efecto secundario difícil de evitar.
Este estudio no intentó crear una molécula nueva. El equipo se centró en cuándo se administra la sustancia y examinó si repetir cantidades minúsculas podía orientar la respuesta cerebral de una manera distinta a la de una dosis mayor administrada de una sola vez. Es importante subrayar desde el comienzo que se trata de un experimento con animales, no de un ensayo clínico, y que sus resultados no indican cómo tomar LSD ni qué dosis podría usarse en seres humanos.
Una escalera de 20 dosis en una hora
El equipo administró a los ratones una cantidad muy pequeña cada 3 minutos durante una hora, hasta completar 20 aplicaciones. Cada dosis, por sí sola, era demasiado pequeña para producir un efecto claro, pero la sucesión de dosis creó un patrón gradual. En cada grupo de los experimentos de comportamiento había 8 ratones.
Los investigadores usaron dos pruebas habituales en los estudios de comportamiento animal. En una, colgaron a los ratones por la cola y midieron cuánto tiempo permanecían inmóviles. En la otra, observaron cuánto preferían beber agua azucarada, un indicador aproximado del interés por una recompensa agradable. Después de recibir las dosis de forma gradual, los animales mostraron cambios que en estas pruebas se consideran parecidos a los observados tras administrar antidepresivos: pasaron menos tiempo inmóviles en la prueba de suspensión por la cola y bebieron más agua azucarada.
Los cambios todavía podían observarse una semana después de administrar las dosis. En cambio, una única dosis pequeña de magnitud comparable no produjo el mismo efecto. Al comparar los resultados con los de una dosis única convencional, 4 veces mayor que la dosis pequeña, el desempeño en la prueba de la cola fue casi similar. Por tanto, los datos no indican que el esquema gradual haya producido un efecto más intenso. Más bien, plantean la posibilidad de que un patrón de administración diferente haya generado un efecto de comportamiento parecido.
Hay aquí un detalle metodológico importante: la suma de las 20 dosis no equivalía a la dosis única pequeña usada para comparar los resultados, sino que era 5 veces mayor. El experimento no incluyó un grupo que recibiera de una sola vez esa cantidad total. Por eso, no es posible afirmar que la diferencia se debiera al ritmo gradual; también podría haber influido la cantidad total de LSD.
¿Qué pasó con la señal relacionada con los efectos alucinógenos?
Después de recibir las dosis graduales, los investigadores expusieron a los ratones a una dosis alta de LSD y observaron si presentaban sacudidas de cabeza. En la investigación con animales, este movimiento se usa como indicador de comportamiento asociado con la activación de algunas vías sobre las que actúan las drogas alucinógenas. Las sacudidas fueron menos frecuentes en los ratones que habían recibido las dosis graduales. Los autores describieron este resultado como una disminución de la sensibilidad.
Sin embargo, que los ratones sacudan menos la cabeza no significa automáticamente que no hayan experimentado ningún efecto psicológico. Adam Halberstadt, de la University of California, San Diego, señaló que la ausencia de esta señal podría indicar que una vía nerviosa concreta no se activó lo suficiente como para producir una respuesta intensa en esa prueba, pero no descarta otros efectos. En otras palabras, esta medición por sí sola no permite demostrar que la experiencia alucinógena haya desaparecido ni que el posible efecto terapéutico se haya separado por completo de ella.
El equipo también hizo una prueba con 3 macacos, después de un esquema similar de dosis y antes de exponerlos a una dosis alta. El objetivo era averiguar si el esquema reducía un efecto sobre el equilibrio y la coordinación motora. Los resultados fueron limitados: en la prueba de la barra de equilibrio, solo 1 de los 3 monos pareció seguir caminando con claridad después de la dosis alta. En la prueba de seguimiento de la comida, mejoró el desempeño de los 2 machos que hicieron esa medición. Con muestras tan pequeñas, no se puede concluir de manera fiable que el esquema proteja en general contra los efectos motores.
Receptores cerebrales y vías de señalización
El equipo busca explicar los resultados a partir de un receptor llamado 5-HT2A, uno de los puntos del cerebro sobre los que actúa el LSD. Según las mediciones de laboratorio que presentaron los investigadores, el LSD permanece unido a este receptor durante más tiempo. La psilocina, la forma activa de la psilocibina, en cambio, se desprende con mayor rapidez. Los autores proponen que las dosis pequeñas y repetidas podrían acumularse en el receptor, en vez de que el efecto de cada una desaparezca antes de que llegue la siguiente. Esto podría ayudar a explicar por qué la respuesta difiere de la que provoca una sustancia que permanece menos tiempo unida al receptor.
El receptor no se limita a encender o apagar una señal: puede transmitirla por más de una ruta dentro de la célula. La explicación que plantea el estudio relaciona la vía rápida conocida como Gαq con algunos comportamientos asociados a los efectos alucinógenos. También vincula una vía más lenta, en la que participan proteínas como β-arrestin 2, con la persistencia de los efectos parecidos a los de los antidepresivos observados en los animales.
Para estudiar la importancia de esta proteína, los investigadores usaron ratones modificados genéticamente para que no tuvieran β-arrestin 2. En estos animales no apareció el efecto de comportamiento que había persistido durante una semana. Esto respalda la posibilidad de que la proteína participe en ese efecto bajo las condiciones del experimento. Los autores proponen que el esquema gradual favorece la vía más lenta. Pero se trata de una interpretación de resultados obtenidos en animales, no de una prueba de que esa misma vía produzca beneficios terapéuticos en las personas.
También cabe otra explicación, relacionada con lo que ocurre con el receptor después de exposiciones repetidas. Halberstadt planteó que la disminución de las sacudidas de cabeza podría deberse a que los receptores 5-HT2A se desplazan hacia el interior de las células, lo que podría reducir su disponibilidad en la superficie celular. Sin embargo, el estudio no puso a prueba directamente esta hipótesis. Los investigadores no encontraron cambios claros en la unión a los receptores de la corteza prefrontal, pero esa medición incluyó solo 3 ratones por grupo y no se acompañó de una prueba estadística. Por eso, no basta para descartar que se hayan producido otros cambios.
Por qué las pruebas con ratones no demuestran que se trate la depresión
Una de las principales reservas tiene que ver con lo que miden las pruebas de comportamiento. Que un ratón permanezca menos tiempo inmóvil cuando lo cuelgan o beba más agua azucarada puede indicar que una sustancia modificó su conducta, pero no equivale a diagnosticar depresión ni demuestra que alivie sus síntomas. Halberstadt considera que la prueba de inmovilidad podría reflejar una respuesta para conservar energía ante una situación estresante de la que el animal no puede escapar, en lugar de representar un síntoma específico de la depresión humana.
La prueba de preferencia por el agua azucarada tampoco se puede trasladar fácilmente a las personas: la depresión humana no suele definirse por un cambio en la preferencia por el azúcar de esa manera. Por eso, los resultados pueden ser útiles para entender cómo afecta el fármaco a los ratones, pero aún no está claro si guardan relación con una mejoría psicológica en un paciente. Decir que una conducta es parecida a la que producen los antidepresivos describe el resultado de una prueba de laboratorio; no significa que se haya demostrado la eficacia de un tratamiento.
Las sacudidas de cabeza tampoco son una medida completa de la experiencia humana. Que disminuyan indica un cambio en una respuesta concreta, no que hayan desaparecido todos los posibles efectos psicológicos. Así que el estudio no demuestra que el esquema de dosis evite las alucinaciones y mantenga, al mismo tiempo, un beneficio terapéutico estable. Esa hipótesis exige otras mediciones y diseños experimentales que permitan distinguir los cambios en las vías nerviosas de una adaptación general al fármaco.
Un resultado prometedor, pero falta la comparación decisiva
Una prueba que ayudaría a interpretar los resultados sería comparar dos grupos que recibieran la misma cantidad total: uno, repartida en varias dosis según el esquema gradual, y otro, administrada de una sola vez. Al no contar con un grupo que recibiera en una única inyección la suma completa de las dosis, es difícil separar el efecto del ritmo de administración del efecto de una cantidad total mayor. La comparación disponible fue entre 20 dosis pequeñas, cuya suma equivalía a 5 veces la dosis única de referencia, y una sola dosis inferior a esa cantidad total.
Además, administrar 20 inyecciones con 3 minutos de diferencia no es un esquema práctico para usar en una clínica. Las dosis del estudio se calcularon según el peso de los animales y se administraron mediante inyección, así que no se pueden convertir directamente en una dosis humana ni en una forma de uso. El LSD está sujeto a controles fuera de la investigación y de los usos aprobados; por ello, el experimento con ratones no debe interpretarse como una guía para consumirlo.
Matthias Liechti, especialista en farmacología clínica del University Hospital Basel, añadió una observación sobre la posibilidad de trasladar los resultados a las personas. Espera que la exposición diaria repetida genere cierto grado de tolerancia, pero no cree que ese tipo de adaptación aparezca en un solo día. Además, el metabolismo funciona a velocidades distintas en ratones y seres humanos, y la tolerancia podría desarrollarse más rápido en los ratones. Sin embargo, estas observaciones se refieren a dosis diarias, no al esquema del estudio, que duró una hora y tuvo intervalos de 3 minutos. Por eso, no permiten predecir directamente qué ocurriría en un ensayo similar con personas.
Ocho autores del estudio declararon que habían presentado solicitudes de patentes universitarias relacionadas con nuevos fármacos dirigidos al receptor 5-HT2A. La declaración no aclara si esas patentes incluyen el esquema de dosis gradual. Esto no invalida los resultados, pero es un dato que conviene considerar al evaluar el estudio, junto con el reducido número de animales y las limitaciones de las comparaciones.
Conclusión
El experimento realizado por el equipo de Shanghai plantea una idea que merece investigarse: repetir dosis de LSD con intervalos breves podría modificar la respuesta del cerebro. En los animales, un esquema de 20 dosis pequeñas, administradas cada 3 minutos durante una hora, se relacionó con cambios de comportamiento que persistieron una semana y con menos sacudidas de cabeza en una prueba posterior. Pero las pruebas no demuestran que el LSD trate la depresión ni confirman que desaparezcan sus efectos alucinógenos. Además, la comparación no permitió separar el efecto del ritmo de administración del de una cantidad total mayor.
El siguiente paso decisivo es comparar distintas formas de administración usando la misma cantidad total y comprobar si los resultados se repiten y tienen un significado terapéutico que vaya más allá del comportamiento de los roedores. Hasta entonces, los hallazgos son una señal inicial de que la manera en que llega un fármaco al organismo podría importar. No son una receta ni una prueba de que las personas puedan obtener un beneficio sin afrontar riesgos y efectos psicológicos.